Übersicht: Hyperthermie und deren Anwendungen - ein wissenschaftlicher Überblick
Das Fibromyalgiesyndrom, eine multifaktorielle Erkrankung welche sich physisch und psychisch manifestiert, wird mit unterschiedlichen Therapieoptionen wie Hydrotherapie, heißen Bädern, Akkupunktur, Bewegungstherapie und einer begleitenden Psychotherapie behandelt, welche die Symptome der Krankheit lindern[Wolf et al., 2014][Romeyke et al., 2014a]. In zwei Studien von Romeyke et al. (2014a, 2014b), in welcher 104 bzw. 130 Fibromyalgie-Patienten ergänzend mit einer milden Ganzkörperhyperthermie (kurzwelliges IR, IR-A) behandelt wurden, zeigte sich im Vergleich zur Kontrollgruppe eine Reduktion der Fibromyalgiesymptome. [Romeyke et al., 2014a, 2014b] Eine signifikante Verbesserung des psychischen Zustandes und eine überdurchschnittliche signifikante Schmerzreduktion konnten in diesen Studien ermittelt werden, in Übereinstimmung mit einer kontrollierten Studie, die von Walz et al. 2013 durchgeführt wurde.[Walz et al., 2013]Eine ähnliche Studie führten auch Brockow et al. (2007) durch. In deren randomisierten, kontrollierten Studie wurden insgesamt 139 Patienten mit Fibromyalgie in zwei Gruppen unterteilt. Eine Gruppe wurde zusätzlich zu den Standardtherapieverfahren mit wIRA-Hyperthermie (über einen Zeitraum von zwei Wochen jeweils zweimal die Woche) behandelt, während die zweite Gruppe lediglich mit den Standardmethoden multimodal behandelt wurde. Auch hier führte der zusätzliche Einsatz der Hyperthermie zu einer signifikanten Schmerzreduktion [Brockow, 2008][Brockow et al., 2007]. Bereits im Jahre 1998 wurde in einer Pilotstudie mit 11 Patienten die Wirkung einer milden Ganzkörperhyperthermie (30 min, 38°C±0,32°C, über drei Wochen mit jeweils drei Behandlungen pro Woche) begleitend zu einer medikamentösen/ physikalischen Therapie auf den Fibromylagieschmerz untersucht[Schleenbecker and Schmidt, 1998]. Bereits nach einer Hyperthermiebehandlung war der Schmerz signifikant verringert und nach drei Wochen erreichte der Schmerz nicht mehr den Ausgangswert vor der ersten Behandlung. Eine Fallstudie über einen Patienten mit Fibromyalgie, dessen Alltagsleben durch die Krankheit stark eingeschränkt und nicht mehr arbeitsfähig war, konnte bereits nach drei Ganzkörperhyperthermiebehandlungen mittels wIRA (jeweils dreistündige Behandlungsdauer, maximale Körperkerntemperatur 39,1°C) eine wesentliche Besserung der Schmerzsymptomatik und des psychischen Zustandes erreicht werden. [Winnicki und Hanusch, 2013] Weitere GHT-Behandlungen führten sogar zu einer Rückbildung sämtlicher Beschwerden, so dass der Patient im Alltag nicht mehr eingeschränkt war und die vollständige Arbeitsfähigkeit wieder ermöglicht wurde.
Die Ganzkörperhyperthermie hat sich somit als wertvolle ergänzende Therapiemethode zur Behandlung von Fibromyalgie erwiesen, insbesondere zur Schmerzreduktion und zur Stabilisierung des psychischen Zustandes der Patienten.
Eine solche Schmerzreduktion konnte auch bei anderen chronischen Schmerzen durch Anwendung der GHT erreicht werden. Bei unspezifischen chronischen lumbalen Rückenschmerzen konnte in einer randomisierten, kontrollierten, klinischen Studie mit 88 Patienten, die in zwei Gruppen eingeteilt wurden (Gruppe 1: GHT jeweils sechs Behandlungen bei 38,6°C für 1 Stunde + multimodale Schmerztherapie, Gruppe 2: multimodale Schmerztherapie) drei Monate nach der Behandlung signifikante gesundheitliche Vorteile für Patienten, die zusätzlich mit GHT therapiert wurden.[Ettrich et al., 2014]
Eine Stabilisierung des psychischen Zustandes – wie bei Fibromyalgie nachgewiesen - kann durch GHT auch bei Patienten mit Depressionen erreicht werden. Diese Möglichkeit der Behandlungsmethode ist von wesentlicher Bedeutung, da der Anteil der Depressionen, die gegenüber den üblicherweise durchgeführten Therapien resistent sind, relativ hoch ist (50-60%).[Fava, 2003] Wärme-empfindliche thermo-sensorische Signalwege können – wie in der Veröffentlichung von Raison et al. (2015) erklärt - die neuronale Aktivität in einer Weise beeinflussen, welche für die Behandlung von schweren depressiven Störungen relevant sind.[Raison et al., 2015] Der Einfluß von Wärme auf dieses Krankheitsbild wurde in den folgenden aufgeführten wissenschaftlichen Arbeiten beschrieben. Die Publikation von Naumann et al. (2017) untersucht anhand einer randomisierten zweiarmigen placebo-kontrollierten Pilotstudie den Einfluß von hyperthermischen Bädern (40°C, zwei Bäder pro Woche) auf depressive Patienten und kommt zu dem Ergebnis, dass die hyperthermischen Anwendungen bereits nach zwei Wochen einen positiven Effekt bezüglich der depressiven Symptomatik und der Schlafqualität bei moderat depressiven Patienten aufweisen.[Naumann et al., 2017] Solche Bäder stellen jedoch nicht nur eine Belastung für den Körper dar, sie können sogar thermische Hautschäden verursachen, welche durch die Anwendung von wIRA stark reduziert werden. Eine solche Anwendung mit einer Körperkerntemperatur von 38,5°C wurde bereits im Jahre 2013 von Hanusch et al. (2013) bei 16 Patienten mit schweren depressiven Störungen untersucht.[Hanusch et al., 2013] Bereits fünf Tage nach einer einmaligen Anwendung reduzierte sich die depressive Symptomatik. In einer fortführenden randomisierten Doppelblindstudie bestehend aus 30 Patienten wurden 16 Patienten mit wIRA für durchschnittlich 107 Minuten bestrahlt (bis zum Erreichen der Körperkerntemperatur von 38,5°C) und 14 Patienten schein-exponiert, gefolgt von einer 60 minütigen Abkühlungsphase.[Janssen et al., 2016][Berk et al., 2016][Fink et al., 2016][Raison et al., 2016] Janssen et al. (2016) konnten -wie auch bereits Hanusch et al. (2013)- zeigen, dass eine einzige GHT-Anwendung mit wIRA zu einem antidepressiven Effekt führte und dieser Effekt sogar sechs Wochen anhielt. Die durch diese Publikationen wissenschaftlich nachgewiesene klinische Wirksamkeit der Ganzkörper-wIRA-Bestrahlung zur Behandlung schwerer depressiver Störungen konnte im präklinischen Rattenmodell bestätigt werden und unterstützt die klinische Anwendung dieser Therapieform. [Hale et al. 2017] Zusätzlich konnten Hale et al. (2017) nachweisen, dass die gleichzeitige Anwendung des Antidepressivums Citalopram (Serotonin-Wiederaufnahmehemmer) mit GHS synergistisch wirkt (serotonergener Wirkungsmechanismus).
Die Diagnose einer chronischen Entzündung erfordert sowohl eine symptomatische Behandlung, die Eliminierung der Entzündungsauslöser als auch die Stärkung der Immunabwehr, um zu verhindern, dass andere Organe nicht geschädigt werden. Neben dem Einsatz entzündungshemmender Wirkstoffe in Form von Tabletten oder Salben können chronische Entzündungen auch mit hydrothermaler Therapie oder Hyperthermie behandelt werden, wie im Folgenden anhand der wissenschaftlichen Publikationen zusammengefasst ist.
In Studien über Osteoarthritis führten Schlammbäder (40-42°C) zu einem anti-inflammatorischen Effekt, einer Reduzierung der Schmerzen und einer verbesserten Gelenkfunktion. [Gálvez et al., 2018][Fraioli et al., 2018] Doch gerade bei dem Einsatz von Hyperthermiebädern besteht ein erhöhtes Belastungsrisiko, ein erhöhtes Risiko für die Entstehung thermischer Hautschäden und für die Auslösung von Stressreaktionen. Eine Schmerzlinderung bei Knie-Osteoarthritis konnte auch über Hochfrequenz-Hyperthermie (8 Mhz, 20 W, 20 min) mit einem Temperaturanstieg von 34,4°C auf 39,4°C innerhalb des Gelenks erzielt werden oder über ein Mikrowellen-Diathermiegerät (433,92 MHz, drei 30-minütige Behandlungen pro Woche über einen Zeitraum von vier Wochen). [Takahashi et al., 2011][Giombini et al., 2011] In einer präklinischen Studie mit Mäusen konnte die Behandlung von rheumatoider Arthritis mit milder Hyperthermie sogar vergleichbare Ergebnisse wie bei der Behandlung mit Methotrexat erzielen. [Lee et al., 2015] Nach Hyperthermietherapie (Umluftofen der innerhalb 20 min eine Körperkerntemperatur von 39°C erreichte, Inkubationsdauer 30 min bzw. 6 h), wurde nicht nur eine signifikanten Reduktion der Schwere der Krankheit bereits nach 30 minütiger Behandlung nachgewiesen, sondern auch eine Reduktion der Makrophageninfiltration in das entzündete Gelenk. Ferner wurden TNF-α suppremiert und die IL-10 Produktion erhöht. Im entzündeten Gewebe erfolgte eine Induktion des HSP-70 und eine Reduktion von NFĸB[Lee et al., 2015] Eine Erhöhung der IL-10 Produktion wurde nach Ganzkörperhyperthermie (wIRA, Körperkerntemperatur von 38,5°C-39°C) auch bei Patienten mit Spondylitis ankylosans, (Morbus Bechterew, entzündliche rheumatische Erkrankung) nachgewiesen. [Zauner et al., 2014] Deren Publikation unterstützt die Annahme, dass die Ganzkörperhyperthermie eine systemische immunologische Reaktion zur Folge hat. Eine Untersuchung zur Anwendung der Balneotherapie bei Morbus Bechterew, bei welcher der Patient seriell milder Hyperthermie (Körperkerntemperatur 38,5°C, 50 min) ausgesetzt wird, resultierte in einer signifikanten Reduktion aller wichtigen entzündungsfördernden Cytokinen. [Tarner et al., 2009] Bereits im Jahr 2011 untersuchten Hanusch et al. den Einfluß milder (Körperkerntemperatur 38°C) bzw. moderater (Körperkerntemperatur 38,5°C) Ganzkörperhyperthermie (wIRA) auf die Entzündungsparameter IL-6 und CRP bei sieben Patienten mit rheumatischen Erkrankungen im Vergleich zu gesunden Probanden.[Hanusch et al., 2011] Hierbei wurden jeweils 11 Hyperthermie-Behandlungen durchgeführt. Während bei den gesunden Probanden die Entzündungsparameter nach Behandlung unverändert blieben, war bei den Erkrankten eine abnehmende, aber nicht signifikante Tendenz zu erkennen. Dennoch zeigten zwei Patienten eine Remission (ein Patient moderat und ein Patient mild behandelt) und zwei Patienten eine Verbesserung der Laborparameter und der Klinik. Anhand der Publikationen läßt sich nach Erhöhung der Körperkerntemperatur eindeutig eine Reduktion der Arthritis- bzw. Rheumasymptome nachweisen.
Das Raynaud-Syndrom (Morbus Raynaud), bei welchem attackenartige Durchblutungsstörungen meist in den Fingern auftreten, ist ein häufiges, frühes Symptom der Sklerodermie, einer entzündlich rheumatischen Autoimmunerkrankung. Foerster et al. (2005) untersuchten den Einfluss der milden Hyperthermie (Infrarot A) auf 58 Morbus Raynaud Patienten. Die Studie ergab durch Ermittlung der Kältereaktion an der Fingerkuppe und anhand der visuellen Analogskala, dass durch die Hyperthermiebehandlung die Schwere der Krankheit reduziert werden konnte. [Foerster et al., 2015] Darüber hinaus zeigte sich, dass diese Wirkung noch sechs Wochen nach der letzten Behandlung anhielt, so dass man die Hyperthermie unterstützend zu den etablierten Morbus Raynaud-Behandlungsmethoden einsetzen kann.
Die Hyperthermie hat ebenfalls bei chronischen Infektionen – wie im Fall von Borreliose über Zellkulturversuche bestimmt – einen positiven Effekt. [Reisinger et al., 1995] Der Keim Borrelia burgdorferi (drei unterschiedliche Stämme) wurde bei unterschiedlichen Temperaturen kultiviert, wobei bei zwei Stämmen bereits bei 37°C eine Beeinträchtigung des Wachstums zu erkennen war und zwischen 39°C-40°C eine Hemmung erfolgte. Ein Stamm wuchs bis 39°C gut, konnte sich bei 40°C jedoch nicht mehr vermehren. 42°C war für alle Stämme bakterizid. Eine gleichzeitige Gabe von Antibiotika bei Erhöhung der Temperatur von 36°C auf 38°C ließ die Antibiotikawirkung um das 16-fache ansteigen. Bei Behandlung von Lyme-Borelliose stellt die gleichzeitige Anwendung von Hyperthermie und Antibiotikagabe eine gute Option dar, insbesondere um die für Antibiotika schwer zugängliche Gewebe zu erreichen. [Reisinger et al., 1995]
Im Bereich der Onkologie rückt die Hyperthermie (Ganzkörperhyperthermie, lokale und regionale Hyperthermie) als Zusatztherapieform zur Radiotherapie und/oder Chemotherapie mehr und mehr in den Fokus. Ein kürzlich erschienenes systematisches Review wertete 14 Studien zur additiven Behandlungsmöglichkeit der Hyperthermie bei Pankreascarcinom aus. [van der Horst et al., 2018] Sechs Studien, die zusätzlich eine Kontrollgruppe mit einschlossen, ergaben eine höhere Lebenserwartung für die Patienten, welche zusätzlich mit Hyperthermie behandelt wurden und die Ansprechrate der Radio- und/oder Chemotherapie wurde bei gleichzeitiger Hyperthermiebehandlung verbessert. [van der Horst et al., 2018] Bei dreifach negativem Brustkrebs (TNBC), einem extrem aggressiven und metastasierenden Brustkrebs, wurde eine Patientin zusätzlich zur Chemotherapie, neben hyperbarer Sauerstofftherapie und ketogener Diät, auch mit Hyperthermie behandelt. [İyikesici et al., 2017] Nach sechsmonatiger Behandlung konnte eine vollständige Ansprechrate (klinisch, pathologisch und radiologisch) nachgewiesen werden. Bereits im Jahre 2005 wurde in einer klinischen Studie der Einfluß einer Kombinationstherapie (Radio- und Hyperthermietherapie) auf oberflächige Tumore, insbesondere Brusttumore und Brustwandtumore, untersucht. [Jones et al., 2005] Die Rate der kompletten Remission lag bei Patienten, die kombiniert behandelt wurden, bei 66,1% im Vergleich zu 42,3% bei Patienten mit alleiniger Radiotherapie. Die lokale Tumorkontrolle war zudem bei Kombitherapie signifikant dauerhafter.
Insbesondere für Patienten mit Metastasenbildung in unterschiedlichen Organen stellt die Ganzkörperhyperthemie zu den Behandlungsmethoden Chemotherapie, Radiotherapie und/oder Immuntherapie eine effektive Ergänzung dar, da durch die gesteigerte Körpertemperatur bis in den Fieberbereich (39°C-42°C) die Wirkung der Immunzellen wie der T-Zellen und dendritischen Zellen sowie die Zirkulation gesteigert werden. [Sulyok et al., 2012][Ostberg et al., 2001] Diese Hyperthermietherapie nutzt die Tatsache, dass bezüglich der Hitzestress-Empfindlichkeit Unterschiede zwischen normalem Gewebe und karzinomatösem Gewebe bestehen. Normales Gewebe ist im Gegensatz zu karzinomatösem Gewebe in der Lage, den Hitzestau über das Blutsystem abzuleiten und somit Gewebsschäden zu vermeiden, während in krankem Gewebe Fieber und Hitzestress akkumulieren.[Yagawa et al., 2017] Dabei bewirkt die Hyperthermie in hochendothelialen Venolen (HEV; kleines venöses Blutgefäß, das in lymphatischen Organen wie Lymphknoten, Peyersche Platten oder Mandeln direkt neben den Lymphfollikeln zu finden ist) das Anlocken von Immunzellen durch die vermehrte Sekretion von Chemokinen (unter anderem CCL21, welches an Entzündungsprozessen beteiligt ist) und die Expression von Adhäsinen (insbesondere ICAM1) sowie die Hochregulierung der L-Selectin- und Integrin-abhängigen adhäsiven Interaktion, um die Adhäsion und Migration der T-Zellen und dendritischen Zellen zu den HEVs zu induzieren.[Vardam et al., 2007][Chen et al., 2006] Die Hyperthermie führt des weiteren zur Expression der Zytokine IFN-γ und IL-2 und zwar nicht nur direkt nach der Hyperthermiebehandlung, sondern auch noch 24 Stunden später. [Yagawa et al., 2017] Erst nach 48 Stunden sind die Zytokin-Werte mit denen vor der Behandlung vergleichbar. Man geht davon aus, dass der Hitzestress die Membranfluidität der T-Zellen erhöht und dadurch eine Kaskade auf molekularer Ebene (Adhäsions- und Signalmoleküle) ausgelöst wird, die letztendlich eine schnellere und effektivere Interaktion der T-Zellen mit den antigenpräsentierenden Zellen ermöglichen.[Yagawa et al., 2017] Bei der Hyperthermiebehandlung spielen auch Hitzeschockproteine (HSP 60) eine relevante Rolle. Sie werden mit zunehmender Körpertemperatur vermehrt gebildet, agieren als Chaperone und sind an der antigen-spezifischen T-Zell-Aktivierung beteiligt [Tsan und Gao, 2009] Bei der Immuntherapie kann die ergänzende Hyperthermie die Effizienz der dendritischen Zelltherapie (Auto-Impfung mit Tumorvakzinen) dadurch verbessern, indem die Sekretion von IFN-γ hochreguliert wird, um die T-Zellen zu stimulieren, die dendritische Zellen vor Apoptose geschützt werden und die Migration der dendritischen Zellen zu den lymphatischen Organen verbessert wird [Hatzfeld-Charbonnier et al., 2007] Yagawa et al. (2017) berichten über eine solche kombinierte Immuntherapie/Hyperthermietherapie. Hierbei wurde ein Patientenkollektiv mit soliden Tumoren lediglich immuntherapeutisch behandelt, ein Vergleichskollektiv zusätzlich zur Immuntherapie einer Ganzkörperhyperthermie ausgesetzt (Körperkerntemperatur 38,5°C, 1 Stunde Hitzeretention). Die Ergebnisse zeigten eindeutig, dass die zusätzlich angewandte Hyperthermie einen positiven Einfluss auf die T-Zell-basierte Immunantwort hat.[Yagawa et al., 2017] Auch die Kombination Radiotherapie und Hyperthermie zeigten, dass die Wirksamkeit der Radiotherapie durch den Einsatz von Hyperthermie verbessert werden kann. Gründe für diese Verbesserung sind einerseits, dass durch Hyperthermie eine Reparatur von radiologisch induzierten Schäden an Krebszellen verhindert wird und andererseits Krebszellen, die gegenüber Radiotherapie nahezu resistent sind (insbesondere Zellen in S-Phase und hypoxische Zellen) gegenüber Hyperthermiebehandlung jedoch sensitiv. [Masunaga et al., 2007] Die Hyperthermie in Kombination mit der Radiotherapie ergab im Gegensatz zu einer alleinigen Radiotherapiebehandlung keinen signifikanten Anstieg der mit der Behandlung verbundenen akuten Toxizität. [Van der Zee et al., 2002] In Verbindung mit Chemotherapie - die meist bei inoperablen und/oder metastasierenden Tumoren eingesetzt wird, mit den Nachteilen, dass diese Therapieform unspezifisch ist, sich Resistenzen gegenüber den Chemotherapeutika entwickeln und starke Nebenwirkungen auftreten können - zeigte die Hyperthermieanwendung eine krebshemmende Wirkung [Ohguri et al., 2007] Beispielsweise wurde in einer klinischen Studie mit fünf Kindern, die an einem Nierenkarzinom im fortgeschrittenem Stadium erkrankt waren, nach Nephrektomie und Lymphknotenentfernung eine Chemotherapie mit Doxorubicin und Interferon α in Kombination mit Hyperthermie (3 Stunden, 41,8°C-42,5°C) durchgeführt. [Ismail-Zade et al., 2005] Die Ergebnisse zeigten, dass die Kombinationstherapie komplikationslos verlief und nach durchschnittlich 22 Monaten keine Tumorprogression nachweislich festgestellt werden konnten. Mögliche Ursachen für die positiven Auswirkungen sind eine durch Hyperthermie verbesserte Aufnahme der Chemostatika, bedingt durch die Induktion von Membranschäden in Krebszellen, und eine Reduktion der Sauerstoffradikalentgiftung (DNA der Krebszellen wird zunehmend geschädigt) sowie eine durch Hyperthermie bedingte Reduktion der Chemostatika-Resistenzentwicklung. [Yagawa et al., 2017][Hettinga et al., 1997] Unter Berücksichtigung der Wirkungen dieser Kombinationstherapie können oder müssen die jeweiligen Dosen der Chemotherapie und Radiotherapie bei gleichzeitiger Anwendung mit Hyperthermie reduziert werden. Ein umfassendes Review über Hyperthermie (Ganzkörperhyperthermie und lokale Hyperthermie) im Bereich der Onkologie wurde von Mallory et al. (2016) veröffentlicht.[Mallory et al., 2016] Darin werden nicht nur die allgemeinen Wirkungsmechanismen und die immunologischen Effekte ausführlich dargestellt, sondern die Autoren gehen auch auf Faktoren ein, welche die Wirkung der Hyperthermie beeinflussen, wie zum Beispiel Expositionstemperatur, Expositionsdauer und Geschwindigkeit der Aufheizung. Zusätzlich stellt das Review die Anwendung der Hyperthermie anhand klinischer Studien innerhalb der Onkologie zusammen. Hierzu zählen die Behandlung von Brustkrebs [Jones et al., 2005][Vernon et al., 1996], Gebärmutterhalskrebs [Franckena et al., 2012][Franckena et al., 2008] [Harima et al., 2001], Lungenkrebs [Ohguri et al., 2012][Mitsumori et al., 2007], Karzinome im Kopf- und Halsbereich[Huilgol et al., 2010], Karzinome des zentralen Nervensystems [Sneed et al., 1998], Melanome [Overgaard et al., 1995], Karzinome des gastrointestinalen Traktes [Nishimura et al., 2015][De Haas-Kock et al., 2012][Schroeder et al., 2012][Bull et al., 2008][Albregts et al., 2004], Urogenitalkrebs [Hurwitz et al., 2011][Colombo et al., 2011][van Vapul et al., 2004][van der Zee et al., 2000], Sarkome [De Jong et al., 2012][Issels et al., 2010], Karzinome in der Pädiatrie [Wessalowski et al., 2013]. Die Gesamtheit dieser Studien zeigten eine klinische Verbesserung bei Einsatz der Hyperthermie in Kombination mit Radio- und/oder Chemotherapie. Diese klinischen Verbesserungen manifestierten sich insbesondere in einer hohen Ansprechrate, einer längeren lokalen Kontrolle, in einer niedrigeren Toxizität, in einer verbesserten Überlebensrate und einer Verbesserung der Lebensqualität sowie in einer kostengünstigeren Therapieform. Durch die dokumentierten und nachgewiesenen klinischen Verbesserungen sowie die ständige Weiterentwicklung der Geräte für die Hyperthermieanwendung ist es naheliegend, dass in der Zukunft dieses derzeit noch nicht ausgeschöpfte Potential in größerem Umfang im Bereich der Krebstherapie eingesetzt werden wird.
In den zitierten und international durchgeführten klinischen Studien zur Ganzkörperhyperthermie wurden häufig heckel-Systeme (wIRA) verwendet. heckel steht für einen kritischen und differenzierten Einsatz der Ganzkörperhyperthermie. Workshops und Anwendertreffen sowie die Beteiligung an Messen und Kongressen dienen dem Erfahrungsaustausch, der Diskussion und der Kommunikation und letztendlich auch der Optimierung der Geräte.